病理生理學(xué)輔導(dǎo):細胞凋亡的機制
來源：中華考試網(wǎng)發(fā)布時間：2014-01-07
細胞凋亡的機制
(一)氧化損傷：氧自由基的損傷。各種氧化劑(H2O2等)可直接誘導(dǎo)凋亡，抑制SOD的活性也可導(dǎo)致凋亡。
機制：1、氧自由基激活P53基因;2、活化多聚ADP核糖轉(zhuǎn)移酶;3、攻擊細胞膜上的不飽和脂肪酸，直接造成細胞膜的損傷;4、激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內(nèi)切酶;5、引起細胞膜結(jié)構(gòu)破壞，使Ca2+通透性增加;6、活化核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，AP-1等，加速細胞凋亡相關(guān)基因的表達。
(二)鈣穩(wěn)態(tài)失衡
機制：1、激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內(nèi)切酶;2、激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶，利于凋亡小體形成;3、激活核轉(zhuǎn)錄因子;4、Ca2+在ATP配合下暴露核小體之間的酶切位點，有助于DNA內(nèi)切酶切割DNA。
(三)線粒體損傷：
機制：線粒體內(nèi)、外膜之間的通透性轉(zhuǎn)換孔(PTP)在凋亡誘導(dǎo)因素作用下由正常情況下的關(guān)閉狀態(tài)轉(zhuǎn)為開放，使細胞凋亡的啟動因子從線粒體逸出。
四、凋亡與疾病
(一)細胞凋亡不足：腫瘤、自身免疫病。
(二)凋亡過度：
1、心血管疾病
心肌缺血與缺血-再灌注損傷：此類細胞凋亡的特點—缺血早期以細胞凋亡為主，晚期以細胞壞死為主;梗死灶的中央以細胞壞死為主，周邊部分以細胞凋亡為主;輕度缺血以細胞凋亡為主，重度缺血通常發(fā)生壞死;缺血-再灌注損傷時發(fā)生的凋亡比同時間的單純?nèi)毖鼑?yán)重;急性、嚴(yán)重的心肌缺血以心肌壞死為主，慢性、輕度的以凋亡為主。
心力衰竭：此過程中，氧化應(yīng)激、壓力或容量負荷過重、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、細胞因子、缺血、缺氧都可誘導(dǎo)心肌細胞凋亡。
2、神經(jīng)元退行性疾病
阿爾茨海默氏病(AD)，帕金森氏病，多發(fā)性硬化癥等。AD造成神經(jīng)元喪失的主要機制是細胞凋亡—與Ca2+內(nèi)流增加，激活與β-淀粉樣蛋白合成增加有關(guān)的基因，神經(jīng)元內(nèi)β-淀粉樣蛋白合成增加，從而導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡。
3、病毒感染：HIV感染導(dǎo)致CD4+淋巴細胞發(fā)生凋亡的因素：
(1)gp120與CD4+受體分子結(jié)合觸發(fā)CD4+淋巴細胞凋亡。
(2)合胞體形成：受HIV感染的大部分CD4+淋巴細胞逐步融合形成合胞體，在這個過程中或之后即可發(fā)生凋亡
(3)Fas基因表達上調(diào)：使CD4+淋巴細胞對Fas介導(dǎo)的凋亡敏感性提高。
(4)T細胞激活：HIV感染引起CD4+淋巴細胞處于被激活狀態(tài)，但與正常情況不同的是，CD4+淋巴細胞不但不發(fā)生增殖，反而發(fā)生凋亡。因為所處環(huán)境中生長因子的不足所致。
(5)細胞因子：TNF可通過與TNF受體-1結(jié)合而啟動死亡程序，也可刺激CD4+淋巴細胞產(chǎn)生大量氧自由基，通過氧化應(yīng)激觸發(fā)凋亡。
(6)tat蛋白：HIV感染的細胞產(chǎn)生，可自由透過細胞膜。進入CD4+淋巴細胞，誘導(dǎo)細胞產(chǎn)生氧自由基，增強Fas抗原表達而提高細胞對凋亡的敏感性。
(7)HIV慢性感染階段：受感染的CD4+淋巴細胞可作為效應(yīng)細胞，未受感染的CD4+淋巴細胞可作為其靶細胞而被誘導(dǎo)發(fā)生凋亡。(這是慢性HIV感染時CD4+淋巴細胞減少的主要原因)。
(三)細胞凋亡不足與過度并存
動脈粥樣硬化即屬于此種情況，對內(nèi)皮細胞而言是凋亡過度，對平滑肌細胞而言則是凋亡不足。
五、細胞凋亡在疾病防治中的意義
1、利用凋亡相關(guān)因素
外源性TNF-α誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的機制：抑制Bcl-2抗凋亡作用;激活I(lǐng)CE--促進凋亡細胞的解體;引發(fā)氧化應(yīng)激，增強P53的促凋亡作用。
2、干預(yù)凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：
阿霉素刺激腫瘤細胞在其細胞膜上表達Fas/FasL，導(dǎo)致腫瘤細胞間相互作用、交聯(lián)、引起凋亡。SPP具有轉(zhuǎn)遞增殖信號拮抗凋亡的作用。
3、調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因：野生型P53突變后其誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的效應(yīng)減弱。
4、控制凋亡相關(guān)的酶：凋亡執(zhí)行階段核酸內(nèi)切酶和Caspases發(fā)揮關(guān)鍵性作用，抑制其活性，可阻止細胞凋亡。另外提升細胞內(nèi)Ca2+水平可加速凋亡。
5、防止線粒體跨膜電位的下降。
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